Erratum à « Synthèse et affinité de fixation aux récepteurs dhormones stéroïdes humains de 3-phénoxy-4-hydroxycoumarines et de 3-phénoxy-4-phénylcoumarines » Ann Pharm. Fr. 2017;75:455 462

Ainsi par
exemple, l’hormone de mue de la drosophile provoque, dans les 10 minutes suivant
son injection, l’apparition de 6 nouveaux sites de synthèse de RNA sur les
chromosomes géants. Après délais, on constate l’apparition de plus de 100
autres sites ; l’ensemble aboutissant à la formation de très nombreuses
architectures protéiques nouvelles. A l’état inactif, la sous-unité a
lie en fait un GDP et présente une forte affinité pour les sous-unités b et g ; la protéine G
existe donc alors sous une forme a GDP b g (figure
9-33 � ).

Par ailleurs, la
perméabilité des cellules-cibles à ces hormones ne paraît pas
particulièrement élevée.
Les segments de DNA ainsi impliqués dans ce cadre pourraient
soit activer la transcription de certains gènes (”enhancer segments”)
soit encore la bloquer (“silencer segments”).
Une exception a
toutefois été clairement décrite à ce jour ; il s’agit de l’élément
régulateur glucocorticostéroïde du gène de l’hormone de croissance qui
parait situé sur le premier intron de l’unité structurale et non dans la
région régulatrice.
Rappelons, par ailleurs, que, dans le
cas particulier de l’adénylyl-cyclase, il existe des protéines G (Gi) qui sont
inhibitrices de l’activité de l’enzyme et qui vont donc induire une diminution
de la teneur en AMPc.

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2. Action via récepteurs intracellulaires

Localisation – mode
d’action
Les hormones stéroïdes ou thyroïdiennes
forment avec leurs récepteurs intracellulaires des complexes qui, d’une façon
encore mal connue, vont activer la synthèse de différentes protéines au
niveau génique. Ils sont essentiellement localisés dans le noyau des
cellules-cibles et leur effet majeur paraît se situer au niveau d’une régulation
de la transcription des gènes (figure 9-29). Il paraît cependant clair que d’autres
processus, comme par exemple une modulation de l’activité translationnelle
pourraient également être impliqués. Des effets non géniques peuvent par
ailleurs être pris en considération dans certains cas, tels que modification
de dégradation ou de stockage de la protéine, modification d’activité par
phosphorylation ou glycosylation.

Il active en fait
l’ouverture de canaux à Ca2+ au niveau de ces structures, favorisant
ainsi sa libération et son accumulation dans le cytoplasme. Le Ca2+
peut donc être considéré comme une sorte de “troisième
messager” ; il agira soit directement sur l’activité de différents
systèmes effecteurs soit via différents types de protéines fixant le Ca2+
(voir plus loin et figure 9-34). Les récepteurs
Les récepteurs du système RCPG constituent sans nul doute la famille la plus
nombreuse des récepteurs membranaires. Ils sont en
effet tous constitués d’une seule chaîne polypeptidique possédant 7 segments
transmembranaires en hélice a (figure
9-32).

Autres cibles

Le schéma le plus communément admis à l’heure actuelle
considère que l’essentiel des récepteurs inactifs se trouve au niveau du
noyau, associé à des protéines non-histoniques de la chromatine. Ce modèle général parait valable à la fois
pour les hormones stéroïdes et les hormones thyroïdiennes. Une exception a
toutefois été clairement décrite à ce jour ; il s’agit de l’élément
régulateur glucocorticostéroïde du gène de l’hormone de croissance qui
parait situé sur le premier intron de l’unité structurale et non dans la
région régulatrice.

2. Action via récepteurs

Contrairement à ce que l’on aurait pu imaginer, de nombreux
ligands de petite taille ne se fixent pas sur la partie N-terminale, aisément
accessible dans le milieu extracellulaire, mais plutôt entre les hélices
transmembranaires. L’encombrement stérique des ligands de grande taille
empêche ce type de fixation qui implique alors soit les boucles
extramembranaires de la partie N-terminale, soit l’interface https://culturistespharma.com/ entre ces boucles
et la membrane. Dans le cas des hormones thyroïdiennes, la thyroxine (T4) est métabolisée par la 5′-désiodase en trio-iodothyronine (T3) qui passe alors dans le noyau pour se fixer sur son récepteur. Celui-ci, contrairement aux récepteurs des stéroïdes, ne met pas en jeu l’HSP 90 et est synthétisé directement sous une forme présentant une haute affinité pour l’ADN.

L’activité de ces enzymes induit la
phosphorylation d’autres protéines qui leurs servent de substrat. Parmi
celles-ci, citons les STATs (Signal Transducer and Activator of Transcription)
qui sont des facteurs importants dans les régulations de transcription
impliquées dans les effets physiologiques de nombreuses sémiomolécules (figure 9-37). Spécificité des effets
Il ne paraît pas y avoir de mécanisme de transport transmembranaire
spécifique aux hormones stéroïdes ou thyroïdiennes.

1. Généralités introductives

Les récepteurs “canaux” interviennent
essentiellement dans la transmission de signaux relatifs à la modulation du
potentiel de membrane et à sa propagation au niveau synaptique. Les récepteurs de type anticorps sont spécifiques au
système immunitaire ; ils seront donc envisagés au chapitre 10 traitant des mécanismes de défense. Bactéries, virus, champignons et parasites constituent des cibles non humaines pour les médicaments. Dans leur majorité, les médicaments employés agissent sur des cibles qui sont propres à ces organismes mais dont les principes de fonctionnement s’apparentent à ceux des médicaments agissant sur les cellules humaines.

Dans
certains cas, comme nous le verrons par la suite, la liaison ligand-récepteur
aboutit à une inhibition de l’activité du système amplificateur au lieu d’une
stimulation. Il y a donc dans ces conditions une diminution de la quantité de
second messager au lieu d’une augmentation (figure 9-31). En général, l’activation d’un système récepteur module la
transcription de quelques dizaines à quelques centaines de gènes, le plus
souvent semble-t-il en un système de cascade. De ce cadre, une activation
“primaire” porte sur un petit nombre de gènes et induit la production
de quelques protéines modulatrices qui vont elles-mêmes activer, dans une
réponse “secondaire”, d’autres unités transcriptionnelles.

CHAPITRE 9

Par ailleurs, la
perméabilité des cellules-cibles à ces hormones ne paraît pas
particulièrement élevée. Elles diffusent donc dans tous les types
cellulaires ; la capacité de réponse spécifique des cellules-cibles
dépend en fait de la présence de récepteurs dans les cellules plutôt que de
l’accessibilité de ces cellules à l’hormone. Récepteurs à activité
autre que tyrosine kinase
Sont repris dans ce cadre général les récepteurs à activité
sérine/thréonine kinase comme ceux des TGF (transforming growth factors), les
récepteurs à activité histidine kinase ainsi que les récepteurs à activité
tyrosine phosphatase de type CD. Ces dernières paraissent intervenir
essentiellement dans la transmission de signaux immunitaires dans les
lymphocytes B et T.

CHAPITRE 9

L’extrémité N-terminale est localisée dans le milieu
extracellulaire et porte des sites de glycosylation. L’extrémité C-terminale
est cytosolique et présente des sites de phosphorylation. La boucle
cytoplasmique C3 parait être un élément clef dans l’interaction avec les
protéines G. Récepteurs à activité
tyrosine kinase – Système RATK
Dans ce système, la fixation du ligand induit une activité tyrosine kinase
dans le domaine intracellulaire du récepteur avec pour conséquence une
autophosphorylation des tyrosines de la chaîne.

Ce système de transduction permet de fixer le messager sur un récepteur associé à l’ADN dont il module l’activité transcriptionnelle. L’inactivation du système fait semble-t-il intervenir une
internalisation par endocytose. Les récepteurs sont ainsi incorporés dans des
vésicules d’où ils peuvent être recyclés après dissociation du ligand.